Hattuşili ve Puduhepa’nın oğlu IV. Tuthaliya, M.Ö. 1236 yılında tahta geçti. IV. Tuthaliya Hitit İmparatorluğu’nda pek görülmeyen şekilde veliaht gösterilerek tahta çıktı. O zamanda öyle görünmese de, bu durum imparatorluğun sona yaklaştığını işaret ediyordu.
İlk başta IV. Tuthaliya değil, ağabeyi taht varisi olarak görülüyordu. Ancak Hattuşili bu durumu değiştirdi. Ama bu ani bir karar değildi: IV. Tuthaliya, babası tarafından sistematik bir biçimde veliaht olarak yetiştirildi. Babası tarafından Hakpiş hükümarı ve Nerik’in Fırtına Tanrısı ile Şamuha İştarı’nın rahibi yapıldı. Ayrıca ülkenin en yüksek payelerinden saray baş muhafızlığına sahipti.
IV. Tuthaliya’nın tahta çıkma töreni Hattuşili’nin ölümünden sonra ortaya çıkan sorunlar nedeniyle ertelendi. Kutlamalar ancak Hitit Yeni Yıl Bayramı’nda (bahar başında) yapılmıştı.
Tek sorun sadece bu değildi. Aşağı Ülke’deki Lalanda’da ayaklanma çıktı. Ancak bu isyan başka yerlere sıçramadı.
Dış siyasette ise işler daha sorunsuz devam ediyordu. Bunun sebebi ise Hattuşili’nin kurduğu sağlam diplomatik ilişkilerdi. Mısır’la ilişkiler aynen devam ediyordu ve IV. Tuthaliya II. Ramses’e bir kız kardeşini eş olarak vermişti. Asur’la oluşturulan barış ortamı devam ediyordu. IV. Tuthaliya Babil’e ilişkiler kuvvetledirmek için hanedanlar arasında kan bağı kurdu ve bir Babil prensesiyle evlenerek onu birinci eş yaptı.
IV. Tuthaliya, Amurru Kralı Şauskamuva’yla yaptığı bağlılık antlaşmasıyla, dünyada ticari ambargo uygulayan ilk hükümdar olmuştur.
IV. Tuthaliya, Asurlularla devam eden gerginliğin sona erdirebileceğini umarak Asur Kralı Tukulti-Ninurta’ya dostça mektuplar yazdı. Asur Kralı da aynı nezaketle cevap verdi.
Ancak Tukulti-Ninurta içten içe Hitit İmparatorluğu’nun güneydoğusuna bir sefer düzenleme hazırlığı içindeydi. IV. Tuthaliya bundan haberi olunca Asurlulara bir mektup yazarak bu düşünceden vazgeçmelerini istedi. Ama Tukulti-Ninurta bu mektubu dikkate almayarak Papanhi’yi ele geçirdi. İşte bu olay IV. Tuthalya’nın ticaret yasağı koymasına sebep oldu.
IV. Tuthaliya Doğu Akdeniz’de stratejik öneme sahip olan Alaşiya’ya (Kıbrıs) sefer düzenledi ve adayı kontrol altına aldı.
IV. Tuthaliya üvey kardeşi Tarhuntaşşa Kralı Kurunta’yı büyük kralın vekili konumunda getirdi. Ancak bu olay Kurunta’yı sorumsuzlaştıedığından krallıktan aldı ve yerine Ulmi-Teşup’u geçirdi.
Bu sırada tahta geçişinin 11. yılında Tukulti-Ninurta, Babil’i feth etti. Daha sonra kuzeye yöneldi. Bunun üzerine IV. Tuthaliyabirliklerini bu yöne doğrulttu. Bundan yararlanan Kurunta bir darbe ile Hattuşa tahtına geçti. Ancak bu durum fazla uzun sürmedi ve 1 yıl sonra tahta yeniden IV. Tuthaliya geçti.
IV. Tuthaliya elde ettiği başarıdan sonra kendini güçlü hissetmiş ve yeni zaferler kazanacağını düşündüğünden Asurlulara saldırdı. Ancak o sırada 40 yerel krala karşı savaş yapan Tukulti-Ninhura bu savaşı kazandı. Ayrıca 40 yerel kralıda yenilgiye uğrattı. IV. Tuthaliya ölmeden önce İşuva Krallığı Asur’a dahil oldu.