II. Tuthaliya’nın ölümünden sonra tahta Genç Tuthaliya geçmişti. Şuppiluliuma artık daha silik bir rol oynamaya razı olmadığından ve kardeşini ülkeyi kurtaracak kadar yeterli görmediğinden onu öldürüp tahta geçti.
Şuppiluliuma, ilk olarak Arzawa ve Kaşkalara karşı seferler düzenledi. İlk zaferi Tuvanuva’ı geri kazanmak oldu. Bu seferlerle Arzawa’nın genişlemesini frenledi ve Kaşkaları geri püskürttü. Hattuşaş yeniden yönetim merkezi olmuştu.
Şuppiluliuma’nın bir sonraki hedefi Azzi-Hayaşa’yı yola getirmekti. Bunun için Azzi-Hayaşa’nın prenselerinden Hukkana’yı kız kardeşlerinden biriyle evlendirdi.
Şuppiluliuma, Mitanni’yi yok etmek için ilk olarak Asur kralıyla bir anlaşma yapmıştı. Daha sonra Ugarit’lerin kralı II. Nikmadu’yla ilişkiye geçti ve Ugarit’leri Mitanni’lerin müttefiklerine saldırttı. Bununla Ugaritler Hattuşaş’nın vasalı olacaktır. En büyük oyunu ise Mitanni üzerine kurdu: Ölen Mitanni kralının yerine geçen Tuşratta’nın rakibi Artatama’yı destekledi ve krallık bir istikrarsızlığa sürüklendi ve Şuppiluliuma Mitanni’yi ele geçirdi.
Daha sonra Nikmadu ile Şuppiluliuma arasında bir anlaşma imzalandı ve Ugarit’ler Hitit egemenliğine girdi. Böylece Şuppiluliuma Mısır bölgesine ayak basmadan Ugarit’leri egemenliği altına aldı.
Amurru’yu hükümdarı Aziru Ugarit’lerle sürdürdüğü savaş sonunda Nikmadu ile antlaşmaya vardı ve daha sonra Şuppiluliuma’yla bir bağlılık antlaşması yaptı.
MÖ 1323 dolaylarında, Akhenaton’un ölümünden 10 yıl sonra, Şuppiluliuma Kaşkalara karşı sefere çıktı. Bu sırada Mitanni kralı topraklarını genişletme peşindeydi. Ancak vekil kral Telepinu bu denemeyi geri püskürttü. Şuppiluliuma Mısır sınır kenti Amka’ya bir misilleme saldırısı gerçekleştirdi. Buna karşı Mısır ordu yollamak yerine Mısır kraliçesinin koca aradığını ve koca olarak Şuppiluliuma’nın oğullarından birini isteği yazıyordu. Hitit kralı bunun oğlunu ele geçirmek için bir tuzak mı yoksa gerçek bir teklif olduğunun araştırılması için Mısır’a bir istihbaraçtı yolladı.
İstihbaratçı ciddi olunduğu hakkında bir mektupla dönmesiyle, oğlu Zannanza’yı Mısır’a gönderdi. Ancak bu kararı geç verdiği için firavun tahtı sahibini bulmuştu ve Zannanza firavun tarafından öldürülmüştü. İntikam için veliaht prens Arnuvanda’yı Mısır egemenliğndeki Suriye’ye gönderdi. Hititler savaşı kazandı. Ancak Şuppiluliuma savaş sonrası Hattuşa ülkesini kırıp geçiren hastalıktan öldü.